esketamine鼻噴劑
我的憂鬱症能快點好嗎？esketamine帶來新契機
振芝心身醫學診所院長 洪敬倫醫師
根據國民健康局憂鬱症調查，台灣民眾約8.9%有憂鬱症狀，其中5.2%為重度憂鬱患者，大約有125萬人。重鬱症不但全面衝擊身心健康，更會導致輕生意念與自殺行為。根據統計，憂鬱症患者有15%會死於自殺，而自殺死亡者生前有87%符合憂鬱症診斷。面對強烈的負面思考與無望感，我們到底有沒有方法能及時改善憂鬱症狀，降低自殺風險？
現有憂鬱症療法至少需兩週方可見效
憂鬱症生病的器官是大腦，包含複雜的功能分區與神經迴路。要改變腦細胞的活性，連結與神經傳導物質分泌需要時間，現有憂鬱症療法平均約需兩個禮拜來產生作用：
抗憂鬱藥物雖能提升神經突觸間的血清素，正腎上腺素或多巴胺等單胺物質，但要發揮療效，有賴於突觸後受器啟動訊息傳導，一般而言需要2至4週的時間，完整的效果則需等待6到8週。
心理治療透過談話與生活規劃協助病患應對憂鬱症狀，通常每週與心理師面談一次，至少需4至6次才能舒緩情緒，也就是一個月以上的時間。
重複性經顱磁刺激(rTMS)透過磁場改變憂鬱大腦的神經活性與連結，一般療程每週5次，兩週共10次刺激後可獲得初步改善。近來Stanford大學團隊開發的加速型治療，在5天內給予多達50次刺激，可望在一週內有效改善憂鬱症狀。
然而，面對絕望，厭世，當下有明確自殺意念，甚至已自殺過的重鬱症患者，以上治療都顯得緩不濟急。目前臨床常見的處置，是轉介病人到急診室留院觀察，或是住院治療。困難的是，患者多半抗拒住院，親友只好24小時在旁看顧，還得確實收妥家中危險物品，照護負擔非常沈重。
透過麩胺酸機轉抗憂鬱，療效可能加速
麩胺酸(glutamate)是一種神經傳導物質，可促進神經滋養因子(BDNF)釋放，並增加突觸可塑性，是大腦正常運作不可或缺的要角。2019年發表於Molecular Psychiatry的一篇統合分析指出：重鬱症患者內側前額葉的麩胺酸顯著降低，此現象與憂鬱症狀密切相關。
那麼如何能促進麩胺酸釋放呢？醫學界發現一種短效麻醉劑ketamine可與NMDA受體結合，解除對麩胺酸神經元的抑制，讓神經元快速且大量的分泌麩胺酸。臨床研究顯示，服用藥物的重鬱症患者使用ketamine後，症狀有機會快速且大幅改善。
圖1. esketamine與NMDA受體結合後，解除GABA對麩胺酸神經元的抑制，帶來麩胺酸大量且快速釋放，促進BDNF釋放，並增加突觸可塑性
esketamine是什麼？如何使用？效果好嗎？
esketamine是ketamine的鏡像異構物，對NMDA受體的親和性更高，若由鼻黏膜吸收，藥效又更快。esketamine鼻噴劑在2019年獲得美國食品藥物管理署(FDA)核准於臨床使用，台灣衛福部則在2022年通過esketamine鼻噴劑與口服抗憂鬱藥物倂用，治療「出現急性自殺想法或行為之成人憂鬱症狀」。
esketamine鼻噴劑每劑含有藥物28mg，每次治療需用3劑。標準療程每週使用兩次，4週共8次治療。使用前兩小時必須禁食，30分鐘前不宜飲用液體。來到治療室後，醫護人員會量測血壓，並引導您將3劑esketamine依序噴入鼻孔中，每劑請於左右鼻孔各噴一下，兩劑之間需休息5分鐘。
圖2: 使用esketamine時需頭部後仰45度，一手壓住一側鼻孔，用另一側鼻孔輕輕吸氣，同時按壓噴霧劑
臨床試驗顯示，esketamine可在24小時內顯著改善憂鬱症狀，完整四週療程對於重鬱症狀之緩解率(症狀改善至正常)為54%，反應率(症狀改善一半以上) 為75%。至於它的維持效果如何？目前尚無定論。因此，esketamine應作為憂鬱症整體治療方案的一環，利用其藥理特性迅速改善重鬱症狀，解除自殺風險，初步穩定病情後，讓患者能順利銜接藥物治療，心理諮商，或rTMS。
圖3: 使用esketamine鼻噴劑(橘色曲線)4小時後憂鬱症狀即有顯著改善，24小時內持續有明顯下降。(灰色曲線有使用安慰劑的對照組患者，可見esketamine對憂鬱症狀的改善效果明顯優於對照組）
esketamine的副作用有哪些？為什麼需要留院觀察2小時？
使用esketamine鼻噴劑的患者中，常見的副作用為解離(33.9%)、頭暈(38.3%)、噁心(26.9%)、嗜睡(20.7%)、味覺異常(19.8%)、視覺模糊（11.9%）及血壓升高(11.5%)。大部分副作用是暫時的，且在一個半小時內會消退。因此，esketamine必須在醫療人員的監督下使用，噴藥後需留院觀察2小時，監測患者的生命徵象與精神狀態，隨時提供引導與協助。
誰不適合使用esketamine?
有以下情況之患者不適合使用esketamine鼻噴劑：動脈瘤血管疾病或動靜脈畸形，有腦出血或物質使用疾患病史，以及懷孕或哺乳婦女。esketamine雖與會造成濫用的K他命化學結構不同，治療劑量也遠低於成癮用量，醫護人員仍會謹慎評估您對esketamine是否出現藥物依賴現象，並即時處理。
esketamine有健保給付嗎？
esketamine目前屬於自費治療，並沒有健保給付。治療費用因各縣市衛生局核定價格有所差異。以台北市而言，每劑藥費約1萬元。需要注意的是，由於esketamine為新型態治療，醫療人員必須接受專業認證，治療流程必須規劃嚴謹，請務必與您的醫師確認相關細節，簽署同意書後再進行。
esketamine雖然對憂鬱症的急性發作及自殺風險帶來新契機，然而憂鬱症及自殺行為的成因都非常複雜，藥物治療後，仍需要及時的心理介入，以及醫療，家庭，與社會系統的密切搭配，才能在最危急的時刻拉患者一把，開啟求生與康復的契機。
參考文獻：
Moriguchi, S., Takamiya, A., Noda, Y. et al. Glutamatergic neurometabolite levels in major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis of proton magnetic resonance spectroscopy studies. Mol Psychiatry 24, 952–964 (2019).
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