「憂鬱的泥淖」。憂鬱症的成因是什麼？讓身心科醫師告訴你四種可能

撰文者： 振芝診所 周呈叡醫師

當一個人在深陷在憂鬱的泥淖時，患者本人以及身邊的人最常問的一句話就是：「為什麼是我？為什麼會發生這種事情？」

過去大多數人習慣將憂鬱症簡單地歸因於「想太多、抗壓性不夠」或單純的「化學物質失調」。但根據最新的醫學研究，我們現在知道重度憂鬱症（Major depressive disorder, MDD）是一個成因極其複雜的疾病。它並非由單一因素造成，而是遺傳、環境、心理與生物因素交織而成的結果。[1,2,3,4,5]

接下來，我會介紹憂鬱症的四個主要成因。

一、 遺傳與表觀遺傳：細胞裡預先寫好的「脆弱性」

首先是基因的影響，家族研究顯示，如果父母親患有憂鬱症，其子女在成年早期患病的風險會比普通人增加約一倍 。據估計，憂鬱症的遺傳率大約為 37%。[6]

然而憂鬱症並不像某些單基因遺傳疾病（如血友病跟地中海型貧血），只要有一個基因出錯就會發病。這個疾病涉及成千上萬個微小的基因變異，每個變異所造成的影響力都很小，隨著變異基因的累積，造成憂鬱症發病機率逐漸上升。[7] 這些基因通常與大腦的神經突觸構造、神經元生長以及發炎反應有關。

另一個會影響基因表現的是「表觀遺傳學」（Epigenetics），也就是環境因素可以透過將基因甲基化(methylation)而改變基因表現。[8,9] 這意味著雖然基因序列本身沒有改變，但環境（如童年創傷）會像開關一樣，改變基因的表達方式，進而影響大腦對壓力的反應。

二、 生物學機制：身體與大腦的連鎖反應

大腦是憂鬱症的主戰場，但憂鬱症實際上是一種全身性的疾病 。

1. 神經傳導物質的失衡： 

大家最常聽到的「單胺假說 monamine theory」，認為大腦中的血清素、正腎上腺素及多巴胺不足導致了憂鬱 。雖然這能解釋為什麼藥物有效，但也產生許多無法解釋的部份，像是大多數抗憂鬱藥物如選擇性血清素回收抑制劑SSRI需要四到八個禮拜才會出現穩定效果，以及做抽血檢測神經傳導物質的數值無法診斷憂鬱症等，因此目前醫學界認為單胺假說造成憂鬱症只是其中的冰山一角。[10]

2. 大腦結構與功能的改變： 

憂鬱症患者的大腦，在結構跟神經細胞活性上會出現細微變化。例如負責情緒調節與認知控制的前額葉皮質和前扣帶迴可能會出現體積縮小或灰質變薄的現象。[11] 除此之外，大腦內部負責自我反省與「反芻思考」（不停鑽牛角尖）的區域（如預設模式網絡 default mode network）會變得異常活躍，這也解釋了為什麼患者很難停止負面的想法。[12]

3. 神經塑性受損：

 健康大腦具有良好的「神經可塑性」，能生成新的神經突觸並建立連結。但在憂鬱症狀態下，一種名為腦源性神經滋養因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 的蛋白質水平會下降，導致大腦的修復與適應能力減弱。[13]

4. 發炎反應與壓力系統： 

許多憂鬱症患者體內的發炎指標（如 C-反應蛋白）會升高 。同時，人體的壓力反應系統——下視丘-腦下垂體-腎上腺軸（HPA軸） 會變得過度活躍，導致皮質醇（一種壓力荷爾蒙）長期處於高水平 [14]，進一步造成中樞神經系統中海馬迴(hippocampus)萎縮及杏仁核(amygdala)過度活化，前者造成短期記憶力下降，而後者造成負面情緒增加。

三、 心理因素：認知的濾鏡

在心理層面，個人的性格特質與認知模式扮演了憂鬱症成因的一大關鍵角色。

神經質(neuroticism)與內向： 具有高度神經質特質容易焦慮，或內向人格特質的人，罹患憂鬱症的風險較高。[15]

認知偏誤： 憂鬱症患者常有一種固定的認知模式，例如對負面訊息過度敏感、對正面訊息視而不見，或是習慣性的反芻思考，即反覆思索失敗或痛苦的經歷。[12]

這些心理特質並非全然天生，往往是在成長過程中，為了應對環境壓力而形成的防衛或適應機制，但在某些情境下，卻成了誘發憂鬱症的導火線。

四、 環境因素：壓垮駱駝的最後一根稻草

環境因素往往是憂鬱症發作的最直接原因。

早期生活壓力： 童年創傷（如受虐待或忽視）是很強的危險因子 。它會在幼年大腦發育的關鍵時期留下「疤痕」，使得一個人在成年後對壓力的應對能力降低。[16]

近期負面生活事件： 失業、貧窮、離婚、喪親或嚴重身體疾病，都可能觸發憂鬱症 。

社會與環境壓力： 社會孤立、霸凌、歧視，甚至是空氣汙染，也與憂鬱症的盛行有關。

值得注意的是，環境與基因是會互相影響的，稱之為「脆弱性-壓力模型」（Vulnerability-Stress Model）。[17] 如果一個人攜帶較多的高風險遺傳基因，可能遇到一個微小打擊就會發病；反之如果一個人天生復原力較強，則要面臨較大的環境壓力才會導致崩潰 。

憂鬱症不是你的錯，而是一場可以治療的疾病

希望大家理解的是憂鬱症不是因為一個人性格軟弱，也不是因為做得不夠好才導致。 它是上述這些錯綜複雜的因素——從微觀的基因開關到宏觀的社會壓力——共同作用的結果。

了解疾病成因的目的，是為了能夠對症下藥。現行治療方式，無論是調節神經傳導物質的藥物、改變認知模式的心理治療，還是針對神經細胞活性及可塑性的物理性治療如rtMS，都是針對上述不同環節進行修復。

如果你或你身邊的人正受此困擾，請務必尋求專業協助。我們可以透過現代醫學的力量，重新調整大腦平衡，找回生命的光亮。

參考文獻：

[1] Rasic, D., Hajek, T., Alda, M. & Uher, R. Risk of mental illness in offspring of parents with schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder: a meta-analysis of family high-risk studies. Schizophrenia Bull. 40, 28–38 (2014).

[2] Havinga, P. J. et al. Doomed for disorder? High incidence of mood and anxiety disorders in offspring of depressed and anxious patients: a prospective cohort study. J. Clin. Psychiatry 78, 13086 (2017).

[3] World Health Organization. World Mental Health Report: Transforming Mental Health for All: Executive Summary (WHO, 2022).

[4] Miller, A. H. & Raison, C. L. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target. Nat. Rev. Immunol. 16, 22–34 (2016).

[5] Belmaker, R. H. & Agam, G. Major depressive disorder. N. Engl. J. Med. 358, 55–68 (2008).

[6] Sullivan, P. F., Neale, M. C. & Kendler, K. S. Genetic epidemiology of major depression: review and meta-analysis. Am. J. Psychiatry 157, 1552–1562 (2000).

[7] Howard, D. M. et al. Genome-wide meta-analysis of depression identifies 102 independent variants and highlights the importance of the prefrontal brain regions. Nat. Neurosci. 22, 343–352 (2019).

[8] Aberg, K. A. et al. Methylome-wide association findings for major depressive disorder overlap in blood and brain and replicate in independent brain samples. Mol. Psychiatry 25, 1344–1354 (2020).

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[10] Malhi, G. S. & Mann, J. J. Depression. Lancet 392, 2299–2312 (2018).

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[12] Goldstein-Piekarski, A. N. et al. Mapping neural circuit biotypes to symptoms and behavioral dimensions of depression and anxiety. Biol. Psychiatry 91, 561–571 (2022).

[13] Molendijk, M. et al. Serum BDNF concentrations as peripheral manifestations of depression: evidence from a systematic review and meta-analyses on 179 associations (N=9484). Mol. Psychiatry 19, 791–800 (2014).

[14] Mousten, I. V., Sørensen, N. V., Christensen, R. H. B. & Benros, M. E. Cerebrospinal fluid biomarkers in patients with unipolar depression compared with healthy control individuals: a systematic review and meta-analysis.JAMA Psychiatry 79, 571–581 (2022).

[15] Struijs, S. Y. et al. Psychological risk factors and the course of depression and anxiety disorders: a review of 15 years NESDA research. J. Affect. Disord. 295, 1347–1359 (2021).

[16] Sahle, B. W. et al. The association between adverse childhood experiences and common mental disorders and suicidality: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Eur. Child Adolesc. Psychiatry 21, 1489–1499 (2021).

[17] Herrman, H. et al. Time for united action on depression: a Lancet–World Psychiatric Association Commission. Lancet 399, 957–1022 (2022).